【摘要】 欧盟吗丁啉事件的迅速有效处理折射出欧盟药品不良反应监管制度的完善和有效率性,同时引发了各国政府对药品不良反应监管机制问题的高度关注。我国药品不良反应监管机制在药企准入资格条件、药品不良反应数据信息公开、药品不良反应安全评估、药品不良反应损害赔偿等方面均存在诸多问题,严重损害了药品消费者的合法权益,阻碍了我国医疗药品行业的快速健康发展。我国应当直面事实问题,借鉴欧盟相关先进做法,完善我国药品不良反应监管机制。
【中文关键词】 药品不良反应，监管机制，欧盟
医疗科技的飞速发展和普遍应用改变了人类控制疾病的方式,极大地降低了发病率和死亡率。然而病痛、残疾和死亡却始终困扰着人类,药品不良反应的安全隐患也是造成人类困扰的常见因素,尽管它可以被预防和避免。相对于普通消费品而言,药品不良反应的安全隐患潜伏更深且不易被察觉,但药害一旦爆发就会危及公民健康和生命。正因为如此,各国政府均把药品不良反应监管机制的完善视为政府安全监管工作的重心。
欧洲药品管理局药物安全风险评估委员会(PRAC)在对吗丁啉(Domperidone)进行为期一年的审查后发现,服用该药会引发严重的心脏疾病。因此,欧洲药品管理局于2014年3月发布药物安全评估报告,建议限制吗丁啉的使用范围,即吗丁啉仅用于治疗恶心和呕吐,不再用来缓解腹胀、胃部不适等症状,并强调减少用量和缩短使用疗程是降低心脏不良反应风险的关键。[1]同时,欧洲药品管理局依据2001年11月6日《欧洲理事会关于人用药品的指令》第31条规定启动安全调查程序,[2]出具了吗丁啉的药物特征、药品疗效、药物不良反应症状、药品产品标注信息要求、临床实验分析数据和实例报告等,强制要求药品企业采取具体的不良反应风险防范措施。[3]从而迅速消除了吗丁啉事件的消极影响,有效解决了吗丁啉事件引发的一系列问题。在及时有效处理了吗丁啉事件之后,欧盟药品不良反应监管机制以其健全完备的法律框架、全面高效的信息采集模式、科学先进的数据处理系统和灵活多样的应对之策成为世界各国竞相效仿的对象。相比之下,目前我国药品不良反应监管中还存在很多问题,有必要借鉴欧盟相关先进做法,以完善我国药品不良反应监管机制。
一、我国当前药品不良反应监管中存在的问题
(一)药品企业准入门槛低,医师执业资格标准宽
目前我国对药品生产、经营企业准入资格的审查制度较为宽松。首先,多数药品生产企业缺少必备的药品不良反应监测技术和设备,不利于收集药品不良反应信息,从源头上降低了药品不良反应监管机制的效率。其次,我国药品生产企业大部分规模较小且管理散乱,完全没有形成规模化和产业化的连锁效果,客观上加大了药品不良反应发生的风险。最后,很多药品生产、经营企业甚至医疗机构都没有配备相应的药品不良反应监测的专职或兼职技术人员或临床药师,不具备必要的药品不良反应专业知识,无法干预医师用药、引导药品消费者科学用药并协助药品企业避免药品不良反应事件。同时,药品不良反应产生机制的复杂性使医生的判定工作举步维艰,而药品不良反应的判断需要经过周密的因果分析,并结合丰富的临床试验经验和医药学知识才能做出,这就从客观上提高了对医务技术人员、医师、临床药师和医护人员的资格要求。我国大量的基层医师没有进行系统的药品不良反应应对的专业训练,风险意识淡薄,从而导致药品不良反应事件不断发生。
(二)药品不良反应安全评估制度不成熟
1.上市前药品不良反应安全评估机制缺失
我国药品监管机构过多地依赖药品上市后的安全评价。事实上,我国药品监管部门在药品的注册和审批环节上不够谨慎,忽视药品研发和生产阶段的质量和安全评价,缺乏药品上市前的质量控制和临床应用试验结果的安全评估制度,导致药品不良反应事件频频发生。目前,我国巨大药品需求市场中的药品企业大都追求经济效益而忽视公众药品安全,并将药品不良反应的风险转嫁给药品消费者。为了轻松通过评审中的形式审查和技术评审,很多药品生产企业在药品申报和评审过程都会伪造原始数据材料,从而使药品许可制度形同虚设,难以发挥真实效果。同时,我国药品监管机构缩短新药上市前的认证审批时间的做法也降低了药品安全认证质量。因此完善药品上市前的安全评估制度对于保障公众药品安全意义深远。
2.上市后药品不良反应安全评估制度缺陷较多
新药品获得上市许可仅仅意味着药品监管的开始,药品的安全评估必须贯穿其整个使用期间。[4]只有结合权威的医学专业理论和遵循科学的评估程序,才能正确地做出药品不良反应的再评价,并指导消费者和患者合理用药。因此,建构一个完整的药品不良反应监管体系,尤其是药品上市后的不良反应安全评估制度尤为迫切。只有通过药品上市前的评估和许可以及药品上市后的再评估和监测,才能实现药品不良反应的全程监管。目前我国《药品管理法》和《药品不良反应报告和检测管理办法》中虽然有药品不良反应再评估的规定,但是没有明确规定统一的再评估技术指导原则和评估标准,尤其缺乏有关评估责任主体的具体规定。更为重要的是,当前药品企业良好生产规范认证制度缺乏全程动态的复合标准。多数药品企业通过认证后,自然会放松其药品品质管理,药品不良反应监管也会有所松懈,缺少一个结合后期认证和上市后药品不良反应评估的药品许可复核制度。我国《药品生产监督管理办法》虽然规定,药品的生产企业、经营企业、安全性评价研究机构等未实施相应药物质量管理规范情节严重时可吊销许可证,收回“中华人民共和国GMP证书”,但并未对情节严重作出具体规定,从而导致监管不力。此外,相关立法并未明确保障各类评估的必要经费来源,使得评估工作无法顺利开展。
(三)药品定期安全性更新报告制度不完善
实践中,药品的不良反应症状往往在药品上市后的临床使用中才充分显现,定期安全性更新报告则可以为药品监管机构提供药品安全的最新数据,及时更新药品突发安全事件信息,为药品监管机构出具药品不良反应报告提供充足的信息来源。《药品不良反应报告和监测管理办法》虽然有关于药品定期安全性更新报告的规定,但是对于药品安全性更新报告要求较简单,仅仅规定撰写主体、撰写规范、更新时间等。目前我国的药品不良反应报告也存在诸多问题,如患者基本信息缺失、专业术语不规范以及药害事件描述过于简单。[5]此外,我国药品不良反应报告主体存在结构性错位现象,即不良反应报告的主体不是药品企业而是医务人员和医疗机构。2014年国家药品不良反应监测年度报告显示,该报告来源中医疗机构占82.2%、药品经营企业占16.0%、药品生产企业仅占1.4%、个人及其他来源只有0.4%。[6]这也显示出我国的药品定期安全性更新报告责任主体制度的缺失。
(四)偏重药品不良反应事后监管
目前我国偏重药品不良反应的事后监管,并不注重事前药品不良反应安全风险的预警和管理。首先,我国药品监管机构往往习惯于采用运动式监管。以2006年“欣弗”事件为例,青海患者在使用“欣弗”注射液后出现严重的药品不良反应症状,事件波及多个省市,造成6人死亡和一百多例不良反应。国务院办公厅随即发布了药品市场整顿和规范方案,开始了长达一年左右的专项行动。这种事后的运动式监管固然颇有成效,但终非长久之计。其次,我国药品监管机构忽视新药研发阶段的监控,忽视药品不良反应机制的研究,很多药品不良反应具有相似的药物构效关系,新药的研发与预防新药的不良反应紧密相关。此外,由于我国药品企业信誉档案制度空缺,无法根据信誉记录将药品生产企业进行分类。事实上,很多药品企业曾经多次发生药品不良反应事件。因此,上述行业生态削弱了我国药品企业的规模化和产业化。
(五)药品不良反应监管技术落后
信息技术的迅猛发展促进了我国的法治进程,为广大公众使用有关药品不良反应的数据库和检索平台提供了便利。但目前我国国家或地方的药品不良反应监测中心数据库都仅仅提供给企业、医疗机构和监管机构查询使用,普通民众则无法便利地进入检索,甚至少数省份近期开发出药品不良反应自动监测和报警数据库。目前我国《药品管理法》和《药品不良反应报告和监测管理办法》还没有规定药品监管机构数据库系统的具体运行制度。首先,由于监管技术落后,我国药品监管机构无法监管药品生产工序中的许多重要环节,药品企业也无法将现代计算机技术和数据处理手段有效地运用于药品原料的采购、生产、取样、留样、成品检查等各个生产工序。其次,提交药品不良反应报告的软件系统也存在很多问题,如填报方式和填报专业术语的不规范常常造成信息误差,阻碍药品不良反应信息的追溯。此外,目前我国药品不良反应安全监管和数据处理等工作还没有普遍使用新的数据挖掘技术、算法模式和信号监测技术,使得药品不良反应报告中海量的数据处理工作变得十分困难,各级监测机构采用人工形式监测药品安全暴露出的问题亟待解决。[7]
(六)药品不良反应数据使用和信息公开制度不完善
信息不公开往往导致药品监管机构和制药企业的监管落空,阻碍公众及时知悉药品的安全隐患并有效避免药品不良反应损害的扩大。2010年的《国家食品药品监督管理局政府信息公开工作办法》虽然规定监测情况属于信息公开的范围,但对公开的频率、具体内容、时限等问题未作明确规定。《药品不良反应信息通报》和《中国药物警戒》定期发布和更新的信息主要是因果关系已明确的统计信息,而不良反应原始过程数据,则一律不对外依申请公开。各药品监管机构现有的数据库平台也仅仅提供给制药企业、医疗机构和监管机构查询使用,公众受限不能利用有关药品不良反应的数据库。药品安全信息如果得不到公开,公众的知情权和药品风险的防范则无从谈起。
(七)药品不良反应损害赔偿机制空白
目前我国尚无药品不良反应损害赔偿方面的法律规定。我国《药品管理法》没有规定药品企业有关药品不良反应损害赔偿的责任,更不用说有关药品不良反应损害赔偿的给付条件、给付范围和赔偿标准、赔偿数额等。而且,我国现行法对药品不良反应采用狭义的定义,即药品只要符合药品质量标准就允许上市,这无疑赋予了药品生产企业正当的免责理由。因此,患者往往成为药品不良反应的牺牲品,得不到应有的赔偿和救济。例如,2012年瑞士制药巨头罗氏公司一系列药品被证实存在不良反应,从上市到药害事件爆发时的15年间,造成上万人致死和出现不良反应,其中就包括在华出售的抗癌药物阿瓦斯汀。[8]事件曝光后,很多国家都对罗氏公司处以巨额罚款,而我国却没有相关法律规定要求罗氏公司承担药物不良反应致害的赔偿责任。药品企业既然获取了巨额经济利益,理应承担药品安全风险和相应的社会责任。但事实上,我国既没有强制药品企业承担药品不良反应损害赔偿责任的立法,也没有鼓励药企承担相应社会责任的制度设计(如通过购买保险方式分担不良反应风险)。我国立法更没有明确规定与赔偿相关的损害鉴定环节,导致药品不良反应损害鉴定机构的法律地位、鉴定结果的效力和鉴定人员的构成都无法可依。
二、欧盟成功处理吗丁啉事件展现的药品不良反应监管经验
(一)健全精致的药品不良反应监管法律框架
吗丁啉事件的快速有效处理依赖于欧盟健全精致的药品不良反应监管法律框架,包括欧盟层面的指令和欧盟成员国层面的立法。首先是欧盟有关医务人员职业资格和药企准入条件方面的立法,如《欧洲议会和理事会关于职业资格认定的指令》，即通过准入环节的严格监管实现对药物不良反应风险的控制。其次是欧盟药品不良反应安全评估相关立法,如《欧洲议会和理事会关于人用药品的指令》、《欧洲议会和理事会关于欧盟药监局人用药物警戒活动执行费用的指令》、《欧洲议会和理事会关于人用药品临床试验的指令》、《欧洲委员会关于药物警戒实施的指令》、《欧洲议会和理事会关于人用药物警戒修订的指令》等,这些立法明确规定了相关的评估程序、专家组构成、评估标准等。再次是欧盟药品不良反应信息公开相关立法,如《关于与欧共体机构和组织的个人数据处理相关的个人保护以及关于此种数据自由流动的指令》，该指令使得药品信息公开形成常态化。此外还有关于药品安全审查程序的立法如《欧洲理事会关于人用药品的指令》，吗丁啉为期一年的审查程序正是基于该指令展开和完成的。最后,欧盟成员国根据欧盟相关指令构建其国内药品不良反应报告和监测法律体系,使得吗丁啉事件的处理有了具体而详细的成员国制度安排,如瑞典药物署发布的有关药品企业强制报告义务的ISSN110-5225法规、西班牙政府发布的药物警戒第711/2002号皇家法令、德国的《药品法》关于药品致害的损害赔偿规定等,这些成员国法律制度安排在吗丁啉后续风险控制方面发挥了积极作用。
(二)规定药品制造商的强制性报告义务,优化信息采集模式
当药物不良反应事件发生后,欧盟主要通过法律规定药品制造商关于药品不良反应的强制性报告义务来采集相关信息。吗丁啉事件就充分发挥了欧盟药品不良反应强制性报告义务制度的功效。首先,吗丁啉事件发生后,各类参与主体都必须履行报告义务,上报不良反应事件和信息。例如,患者有义务向医生反馈其服用吗丁啉后的身体不良反应状况,而基层的职业医疗机构和医护人员也必须及时上报吗丁啉不良反应的个案。其次,欧盟药物安全风险评估委员会(PRAC)要求所有已经获准吗丁啉制造和销售的药品企业必须提交药物风险控制计划,要求药品制造和销售企业必须搜集和上报因吗丁啉致心脏病突发事件的信息,并对重点监控个案事件进行汇总,上报前期吗丁啉不良反应研究的医学文献检索结果。最后,有关吗丁啉事件的最终推荐意见必须基于上报和采集的数据信息做出,包括临床和非临床试验数据、已发布或未发布的心脏测试研究结果、心脏紊乱疾病的个案报告等。正是由于这些信息的全面、及时、准确地采集,有力保障了有关吗丁啉药物使用推荐意见的客观性和权威性。
(三)先进完备的数据处理系统
吗丁啉事件发生后,欧盟药品监管机构和药品生产企业运用先进的数据处理系统即欧盟药物警戒系统(EudraVigilance),提高了对吗丁啉药物数据的分析效率。该系统可以自动检测和追踪吗丁啉药物致害个案,成员国药品监管机构、医务人员和公众均可以藉此平台深入了解吗丁啉药物特性并采取相应的不良反应风险防范措施。药物警戒系统数据库作为药物风险信号处理的重要工具,无疑是欧洲药品管理局对吗丁啉进行评估和推荐报告的重要信息来源。2013年欧盟药物警戒年度报告显示,欧盟多个成员国药品监督机构都曾通过该数据库管理系统申请并要求获得更多的关于吗丁啉药物的信息和文件,其相关吗丁啉药物数据分析和决策都是基于该数据库提供的数据做出的。[9]该数据库系统还定期对吗丁啉药物信息进行公开,通过互联网在线提供吗丁啉应对措施和风险控制培训,从而有效地避免了吗丁啉药害的扩大。
2010年12月15日《欧洲议会和理事会关于人用药物警戒修订的指令》明确规定,[10]各成员国药品监督管理局和制药企业必须建立可供数据挖掘的药物不良反应监测处理系统和数据库。2014年4月16日《欧洲议会和理事会关于人用药品临床试验的指令》第81条详细规定了药品安全信息数据库的管理问题,[11]欧盟药品管理局必须协调成员国建立可供全欧洲使用的统一数据库,允许所有成员国公民使用以便于查询药品安全信息,必须提供便捷简单的信息检索平台和入口,所有药品临床实验数据都必须编号并附有相应的网址链接以便拓展检索,药物警戒数据库中必须提供医学和药品术语在线字典,药品数据特别是药品和化学物质名称必须符合医药名称的欧盟和国际标准。
(四)严格完善的药品不良反应安全评估制度
欧洲药品管理局药物警戒工作组对吗丁啉展开了严格的药品安全评估程序。首先,工作组对吗丁啉药品不良反应的评估对象进行严格筛选。接受吗丁啉用药试验的对象必须是健康且没有严重生理疾病,不吸烟的志愿者,年龄在18岁到55岁之间,体重不低于50公斤,血压和心率符合要求等。其次,评估专家组本身必须保持中立性,药品安全评估和研究结果审核必须由多国医学专家构成的专家组开展,且各位专家均具有良好的医务道德并符合欧盟法律规定的医生执业资格条件。在评估开始之前,专家们都必须递交个人声明承诺客观公正地进行评估。最后,由于早期的研究结论认为吗丁啉一定程度上仍然具备有益的药物功效,为了准确认定其药性,评估要求进一步测试不同用量下的心脏心率数据,并对吗丁啉不同用量给心脏带来的不同影响作出详尽而客观的数据分析和临床测试。由于欧盟立法明确规定了欧盟及其成员国政府财政必须对药品安全评估活动进行必要的资金支持,使整个吗丁啉药品安全评估工作得以顺利开展。除此之外,药物警戒工作组和评估专家组相关吗丁啉不良反应的评估方案设计、评估数据来源、评估时效以及评估结果以及药企资格、药企结合应用等环节都是值得借鉴的。[12]2014年5月15日《欧洲议会和理事会关于欧盟药监局人用药物警戒活动执行费用的指令》明确规定,欧盟药监局必须保证各类药品的评估和监测工作具有必要的经费,[13]这种立法规定评估经费标准和使用要求的做法也值得我国立法借鉴。
(五)积极有效的事前和事后应对措施
1.事前启动药品不良反应安全审查程序
早在2013年3月1日,比利时政府就基于欧盟指令规定请求欧洲药品管理局启动吗丁啉的不良反应安全审查程序,并给予吗丁啉继续使用的推荐意见,要求欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会(PRAC)权衡该药物带来的风险和收益,确定是继续使用、暂停使用还是全部召回。[14]该审查程序事先制定了详细的审查日程和计划,自2013年3月1日收到程序启动申请至2014年3月审查程序结束,历经程序启动、已获授权药企的强制性问卷调查、药企信息反馈和推荐意见做出等多个环节,期间还因为信息补充的需要多次重新启动审查程序。[15]
2.规定药品制造企业必须事先提交风险控制计划
欧盟药物警戒风险评估委员会(PRAC)要求所有吗丁啉制药企业必须向本国政府主管部门递交风险防控计划,并规定该计划必须包含以下内容:(1)药品不良反应情形的标注。在药品标签上标注药品的不良反应情形,即潜在的使用风险和已明确的不良反应风险;(2)具体的药物警戒规划。包括定期收集和监控心脏疾病不良反应事件、定期审阅药物事例报告、药品安全信息和相关医药文献;(3)强制性药物警戒义务。要求药品制造企业必须进行药物使用研究,并出具药物不良反应风险控制措施有效性的评估报告,监控药品核准标示外的使用。药品不良反应风险防控措施的目标在于收集和提供信息并降低事件发生的频率。[16]
3.事后及时公开药物信息,出具最终推荐意见
欧盟药品管理局经过药品不良反应安全审查后,要求获准制造和销售吗丁啉的药品企业采取具体的风险防控措施,主要包括:(1)确保儿童患者药品用量适量,要求药品必须附赠液体量杯,并提示病人基于体重服用相应药量口服液制剂。同时,依据2004年3月31日《欧洲理事会关于人用和兽用药品授权和监督的共同体程序及建立欧盟药监局的指令》规定,[17]必须将吗丁啉药物成份标注在药物成份清单中,并在药品使用说明书上标明向上的警示三角形提示相关不良反应信息;(2)欧盟药品管理局药物警戒风险评估委员会建议修改药物此前的使用信息,即此前批准的许可药物用量无效,口服药液用量不得高于10毫克,肌内注射用量为10毫克和60毫克之间,不得将吗丁啉和桂益嗪的混合使用,同时必须将相关应对措施进行网络发布和信息公开。[18]
三、欧盟经验启示下我国药品不良反应监管机制问题的解决对策
(一)规定药品生产经营企业必须具备先进检测技术和高水平医师的资格条件
欧盟为了实现药品不良反应的高效监管目的,建立了发达的监管信息网络,规定企业必须具备必要的监测技术和设施,引入新的数据挖掘技术,以达到持续完善药物警戒数据库的目的。[19]此外,欧盟规定了严苛的医师、药剂师执业资格制度。欧盟在医学院校的入学考试环节就开始了严格的选拔,其困难程度甚至远远超过了美国。[20]2005年9月7日《欧洲议会和理事会关于职业资格认定的指令》第2部分明确规定了从医的基本要求,[21]如接受医学教育的年限或时限,医院实习经历和执业资格考试等。因此,我国药品不良反应监管制度建设必须有针对性地解决药品企业准入门槛低和医师执业资格标准宽松问题,提高药企准入门槛,规定严格的药品生产、经营企业资格条件,规定制药企业必须具备先进的药品不良反应监测技术和设备;在医师从业资格标准中明确规定医生必须具备药品不良反应风险防控知识和必要的临床经验。在具体立法上,应在我国《药品不良反应报告和监测管理办法》中应明确规定开展监测的单位应配备专职的技术人员;在我国《药品管理法》中明确规定药品生产、经营企业必须具备先进的监测技术和设备,建立相应的数据库,具有药品不良反应检测的技术人员。通过提高入门门槛促进我国药企向规模化、产业化和连锁化发展。
(二)建立严格完善的药品不良反应安全评估制度
药品不良反应监管是一个动态的、覆盖药品研发、生产以及销售全部环节的过程,因此我国相关立法必须构建上市前、上市后药品不良反应安全评估制度。
1.规定药品企业必须建立上市前药品不良反应安全评估制度
2001年11月6日《欧洲议会和理事会关于人用药品的指令》第8条规定,[22]药品申请上市时提交的申报资料必须包括:符合药品上市的风险安全评估报告和临床试验结果、有关药品不良反应的说明、证明自身已经建立了不良反应监测警戒系统的证据、药品不良反应风险控制规划、欧盟范围外完成的临床试验的合格声明等。该指令第3章详细规定了药品上市申请的具体程序,如许可申请的审批时间、许可的有效期、拒绝申请和吊销许可的情形。[23]我国相关立法应当借鉴欧盟上述做法,将完善的上市前药品不良反应安全评估制度作为药品生产、经营企业注册的资格条件。首先,将药品上市前的药品不良反应安全评估同药品的注册和审批、药品的研发充分结合起来,明确规定药品审批环节对药品不良反应安全评估的要求,完善药品上市前的质量控制和临床应用试验结果的安全评估制度,谨慎开展审批工作,规定合理的药品上市认证审批时间。其次,明确规定药品生产、经营企业必须完善制度保障,在药品研发、运输和储存各个环节重视药品不良反应的安全评估,从而真正实现药品上市前的风险安全管理。最后,我国药品不良反应监管立法应当规定评估经费标准和使用要求,从经费上保证药品不良反应监管工作的开展。
2.建立药企和药监机构必须完善上市后药品不良反应安全评估制度
欧盟建立了完善的药品上市后评估制度。2014年4月16日《欧洲议会和理事会关于人用药品临床试验的指令》第6条规定,药品不良反应的临床试验评估必须在规定的期限(即最长不得超过一年时间)内完成,并且规定了允许延迟评估的特定情形;评估人不仅必须具备一定特定的评估资质和丰富的经验,还必须保持中立,即不得与被评估的药品有任何关联。[24]该指令第9条规定,评估程序必须根据药品的不同种类做出不同规定,并建议采取相应监管措施以应对药物不良反应对药品安全生产的影响;牵头的成员国对信息进行监督、分析和评估,遇有分歧则主动进行协调,以达成一致意见。[25]借鉴欧盟立法经验,应在我国《药品管理法》中增加规定:药品生产、经营企业以及药品监督机构必须建立和完善上市后药品不良反应安全评估制度,规定具体的评估时间,允许延迟评估的特定情形,评估人必须具备的评估资质和经验,以及评估人的中立原则;结合药品企业后期认证和上市后药品不良反应评估的药品许可复核制度,制定统一的药品上市后药品不良反应安全再评估办法,确定药品不良反应评估标准和结果处理规则;完善认证制度的全程动态的复合标准。应当在我国《药品生产监督管理办法》中明确规定,未实施相应药物质量管理规范、不符合GMP(良好制造产品)动态标准或者达不到药品上市后不良反应评估要求,均构成情节严重,我国药品监管机关就应当依法吊销其许可证,收回“中华人民共和国GMP证书”。
(三)强制规定药品生产、经营企业的药品定期安全性更新报告义务
药品定期安全性更新报告是指由获得药品上市许可的药品企业定期提交药品警戒文件,以评估药品的安全风险和药品药效是否平衡。[26]欧盟相关法律明确规定了药品企业的药品定期安全性更新报告义务,以及药品上市后药品企业的后期药品安全性研究和递交义务,如2012年6月19日《欧洲委员会关于药物警戒实施的指令》就详细规定了药品安全定期更新报告制度。其规定药品安全定期更新报告必须提供精确的药品使用人数、销售和使用数量以及药品的合理用量,并对实际使用情况进行质量和数量的分析;该指令还规定,药品企业必须在此报告中对现有风险防控措施的实际效果作出评估,必须对药品安全个案风险事件的内容和情节作出详细说明;该指令还规定,药品监管机构必须基于药品安全定期更新报告作出风险处理的结论和决策措施等。[27]该指令附件明确规定,报告必须以电子形式呈送,并通过指令附件的形式规定企业必须参照法定模版提交报告。[28]因此,我国应在《药品管理法》和《药品不良反应报告和监测管理办法》中进一步明确规定药品企业提交定期安全更新报告的强制性义务,明确药品生产企业的首要主体责任制度,同时规定报告的必备内容,报告做出的数据基础,药品企业关于药品不良反应风险控制措施的实际效果评估,药品不良反应安全个案的详细事件内容,提示合理的药品用量,并提供法定报告的撰写参照模版。
(四)明确规定我国药品监督机构的药品不良反应事前监管义务
首先,我国药品监管机构应当建立事前的常态监管制度,将药品不良反应监管的关口前移,严格监测新药的研制、生产、流通环节,从药品原材料上进行监管,从源头上对药品质量进行把关。尤其应当关注药品的研发阶段,使新药在临床试验阶段就能保证最大限度的药品安全。其次,我国药品监管机构应将药品不良反应数据的搜集重心从事后搜集转变为事前搜集,规定医疗机构及药品生产、经营企业全面重视药品不良反应监管。应当在我国《药品管理法》中增加规定药品监管机构的警示义务,一旦发现药品生产、经营企业的药品存在不良反应风险,就必须以行政建议书的形式警示药企改进。最后,应当在我国《药品管理法》中明确规定,药品监管机构必须建立药品企业信誉档案记录制度,根据药品企业信誉进行等级分类,规定“优胜劣汰”的标准。
(五)规定我国药企和药品监管机构必备先进数据库处理系统的资格条件
药品监管机构和药品企业运用先进的监管技术无疑会大大提高药品不良反应的监管效率。例如,欧盟的药品不良反应数据管理系统(Eudra Vigilance)就用于收集欧洲范围内因临床实验和上市药品引发的不良反应报告,成为欧盟及其成员国药品不良反应信息搜集的重要信息来源,以及开展药品不良反应监管的强力支撑。Eudra Vigilance系统具备自动检测、信息处理和信息追踪功能,其中信息查询功能可以保证医药专业人员与公众查询药品不良反应的信息,专业人员可以通过检索和使用这些药品不良反应数据开展医药研究,很多可疑的药品不良反应信号就是经由这些已有的数据检测得来。[29]借鉴欧盟先进做法,应在我国《药品管理法》中增加规定我国药品监管机构和药品企业必须具备先进的数据库管理系统这一资格条件,规定各级药品监管机构必须建立面向公众的信息查询平台,必须建立官方网站,以用于ADR上报、公众查询和ADR事件通报。同时,我国药品监管机构必须构建可供药品企业递交药品不良反应强制性报告的网络平台,将药品生产的全部环节纳入数据库管理系统;进一步完善数据库平台的软件设计,在线提供专业和规范相统一的专业术语,以便药品不良反应信息的填报。
(六)明确规定我国药品监管机构建立药品不良反应数据使用和信息公开制度的法定义务
为了让公众及时知悉相关药品安全信息、指导公众正确用药,欧盟药品管理局以药品安全通讯(每月更新一次)的形式向患者、消费者和医疗专业人员提供人用药品的关键信息,其所刊出的信息与评估报告中的推荐建议密切相关。欧盟药品管理局的网站建设十分完善,公众通过网络即可轻松地查询其希望获得的信息,包括委员会决定、药品包装说明等。各成员国建立了药物警戒网站,以发布药品信息,包括已证实的具有副作用的药品类型。欧盟各成员国的药监局与欧盟药监局的信息公开官网都相互链接,这些网站供公众查询,提供药品安全信息、药品安全培训资料、药品安全评估报告以及药品不良反应报告模板。政府还组织公众对欧盟警戒信息公开工作进行听证并给予改进建议。[30]相比较而言,我国公众获知药品安全信息的渠道则明显欠缺。因此,我国应当借鉴欧盟做法,在我国《药品管理法》中明确规定,药品监管机构的一系列法定义务:药品监管信息必须及时公开,有关药品安全的信息必须定期发布和更新;药品监管机构必须创建定期刊发的药品安全通讯,建立药物警戒网站,并与欧盟药物警戒网站相链接;应明确规定禁止限制公众使用各类药品安全信息数据库,而不是让数据和信息仅仅面向医疗机构、企业和监管机构。此外,应当赋予公众对药品监督机构信息公开的听证权和建议权。
(七)我国《药品管理法》应增设药品不良反应损害赔偿机制
我国关于药品不良反应损害赔偿机制的重视程度远远落后于欧盟国家。例如,德国《药品法》第84条就规定了药物致人损害赔偿严格责任原则,即只要药品消费者服用了依据德国当前药品标准法律规定制造的药品并遭受药品伤害,那么该药品的制造和销售企业就必须承担药物损害赔偿责任,即使该药品企业已经获得政府批准或许可销售。[31]该条第1款还规定药品企业必须为药物致害包括药品不良反应致害投保,并详细规定了投保方式,如由药企向相关保险公司投保药品责任险。我国相关立法空白导致药品不良反应的受害者缺少寻求救济和赔偿的法律依据,因此我国应借鉴欧盟国家的先进立法,在我国《药品管理法》中增加规定药品不良反应致人损害赔偿的严格责任原则,明确药品企业为首要责任主体,为患者在遭受不良反应损害后获得赔偿提供法律依据,详细规定药品不良反应损害赔偿的给付条件、范围和赔偿数额标准。同时,在我国《药品管理法》中规定药品企业购买保险的强制义务,列举可供选择的投保方式,明确药品损害鉴定机构的法律地位和鉴定结果的法律效力,要求鉴定机构必须是由医学、药学、法学方面的专家组成,以保证鉴定结果的公正性。
四、结语
在药品消费日益普及的今天,药品不良反应事件频繁发生。随着科学技术的迅猛发展和国际药品消费者保护统一化运动持续深入,各国政府逐渐认识到科学合理的药品不良反应监管法律对公众健康安全的重要性。正如美国学者庞德指出,在一般安全中存在着一种社会利益,其中就包含对公共卫生安全的安排,它必须得到法律制度的承认和保护。[32]欧盟对于吗丁啉事件等重大药品不良反应致害事件的及时有效处理,使国际社会更加清晰地认识到借鉴欧盟先进做法的必要性。目前我国药品消费市场需求不断增加,药品安全风险日益增大,而我国药品不良反应监管机制则存在诸多问题,因此借鉴欧盟药品不良反应监管的先进经验,完善我国药品不良反应监管机制,是目前我国预防药品安全风险、保护药品消费者合法权益的的优先选择。我国应当修改和完善《药品管理法》和《药品不良反应报告和监测管理办法》，建立和完善药品不良反应安全评估制度,规定药品生产、经营企业必须具备先进检测技术和高水平医师以及上市前药品不良反应安全评估制度等的资格条件,规定药品企业和药监机构必备先进数据库处理系统和上市后药品不良反应安全评估制度等的资格条件,强制规定药品生产、经营企业的药品定期安全性更新报告义务,明确规定我国药品监督机构的药品不良反应事前监管义务,规定我国药品监管机构建立药品不良反应数据使用和信息公开制度的法定义务,在我国《药品管理法》中应增设药品不良反应损害赔偿机制。如此,才可以充分保障我国药品消费者权益。
【注释】 作者简介:刘益灯,中南大学法学院教授、博士研究生导师,荷兰莱顿大学法学院国际贸易法博士后;朱志东,中南大学法学院博士研究生。刘益灯负责本文第三、四、五部分的写作,朱志东负责本文第一、二部分的写作。
*本文系国家社科基金项目“药品消费者保护中的国际私法问题研究”(项目批准号:14BFX132)的阶段性成果。
[1] 参见京华时报网,年4月11日访问。
[2] Directive 2001/83/EC of the European parliament and of the council of 6 November 2001.
[3] EMA Assessment report, procedure number : EMA/HA-31/1365:20.
[4] 袁兴东等:《我国药品定期安全性更新报告的实施现状与展望》，《中国药物警戒》2014年第6期。
我国药品不良反应监管机制问题及对策
[5] 王晓瑜等:《药品不良反应报告中存在的问题及改进建议》，《上海医药》2006年第5期。
[6] 《国家药品不良反应监测年度报告(2014年)》，http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/124407.html,2016年4月15日访问。
[7] 参见田春华等:《〈药品不良反应信息通报〉的回顾及存在问题》，《中国药物警戒》2015年第11期。
[8] 数据来源于《南方日报》，http://epaper.southcn.com/nfdaily/html/2012-07/11/content_7102909.htm,2016年4月15日访问。
我国药品不良反应监管机制问题及对策
[9] 2013 Annual report on Eudravigilance for European parliament, the council and the commission, p26.
[10] Directive 2010/84/EU of the European parliament and of the council of 15 December 2010.
[11] Regulation(EU) No 536/2014 of the European parliament and of the council of 16 April 2014, article 81.
[12] Jeike Biewenga, Domperidome: A Randomized, Double-blind, Placebo and Positive controlled Thorough QT/QTC Study in Healthy Volunteers, Clinical Pharmacology in Drug Development 2015,4(1): 42-43.
[13] Regulation(EU) No 658/2014 of the European parliament and of the council of 15 May 2014.
[14] EMA Assessment report, procedure number: EMA/HA-31/1365,page3.
[15] Time table for the procedure no: EMEA/H/A-31/1365,http://www.ema.europa.eu/docs/en GB/document_library/Referrals_document/Domperidone_31/Procedure_started/WC500139772.pdf,2016年4月15日访问。
[16] EMA Assessment report ,procedure number: EMA/HA-31/1365,page17.
[17] Regulation(EU) No 726/2004 of the European parliament and of the council of 31 March 2004.
[18] EMA Assessment report ,procedure number:EMA/HA-31/1365:20-22.
[19] 魏晶:《药品安全性监测体系研究》，沈阳药科大学2011年博士学位论文,第45页。
[20] Andreia Martins Martinho, Becoming a Doctor in Europe: Objective Selection Systems, American Medical Association Journal of Ethics ,December 2012,Volume14,Number 12:984-988.
[21] Directive 2005/36/EC of the European parliament and of the council of 7 September 2005, section 2.
[22] Directive 2001/83/EC of the European parliament and of the council of 6 November 2001.
[23] Directive 2001/83/EC of the European parliament and of the council of 6 November 2001.
[24] Regulation(EU) No 536/2014 of the European parliament and of the council of 16 April 2014.
[25] VOLUME 9A of The Rules Governing Medicinal Products in the European Union[S].2008:126-127,141.
[26] Periodic safety update reports: questions and answers,http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/
q_and_a_detail_000041.jsp,2016年4月15日访问。
[27] Commission implementing Regulation(EU) No 520/2012 of 19 June 2012,Part Ⅶ.
[28] Commission implementing Regulation(EU) No 520/2012 of 19 June 2012,Annex Ⅱ.
[29] 2015 Annual report on Eudravigilance for the European parliament, the council and the commission,p4.
[30] John Joseph Borg,European Union pharmacovigilance capabilities: potential for the new legislation,http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4530350.
[31] Arzneimittelgesetz-AMG.§84.
[32] Roscoe Pound, A survey of Social Interests, 57 Harvard Law Review 1,at 9(2003).
